LA TERAPIA GENICA

La terapia genica per la cura della beta-talassemia e dell’anemia falciforme

La terapia genica, che consiste nell’introduzione, all’interno di cellule bersaglio di sequenze di DNA che portano le informazioni necessarie a curare un difetto genetico è da tempo considerata una strada terapeutica innovativa per la guarigione di molte malattie ereditarie ed acquisite tra cui beta- talassemia e l’anemia falciforme. Nel caso della talassemia questa terapia ha lo scopo di eliminare il fabbisogno trasfusionale attraverso la sintesi di catene b-globiniche, prodotte dall’espressione di un gene funzionale che viene introdotto all’interno delle cellule dei pazienti. Le cellule sottoposte a questa correzione genetica sono le cellule staminali pluripotenti del midollo osseo, quelle che dividendosi e differenziandosi producono tutte le cellule del sangue durante l’intera vita dell’individuo.

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In generale, il protocollo prevede la purificazione delle cellule staminali (CD34+) dal midollo osseo del paziente, la correzione genetica di queste cellule mediante l’introduzione del gene beta-globinico umano veicolato da vettori virali che riconoscono le cellule staminali ed efficientemente vi trasportano dentro il loro materiale genetico, ed il reimpianto delle cellule geneticamente modificate nel midollo osseo del paziente.

Il 2010 sarà un anno importante nel percorso verso la cura genetica di queste malattie infatti, almeno due vettori, basati sul virus HIV, ricombinanti per il gene della beta globina sono pronti per trials clinici di fase 1: Il vettore ThalagenTM ed il vettore LentiGlobinTM.

Il vettore ThalagenTM è stato sviluppato da Michel Sadelain negli USA, e sarà utilizzato in un trial clinico che comincerà entro il corrente anno mentre il vettore LentiGlobinTM , sviluppato da Philippe Leboulch, è già entrato in fase di sperimentazione clinica in Francia dove sono stati trattati finora due pazienti bE/ bO che erano trasfusione dipendenti dall’età di tre anni.

I risultati di questo inizio di trial non sono ancora stati pubblicati, ma in comunicazioni a convegni il Dott. Leboulch ha riportato che Il trapianto genico nel primo paziente non ha avuto successo per la scarsa efficienza di trasferimento del vettore mentre il secondo paziente (trattato 25 mesi addietro), da 17 mesi è trasfusione indipendente con una produzione di emoglobina che è passata dal suo livello abituale (4-6 gr/dl) a 9.3-9.9 gr/dl. I grammi in piu’ di emoglobina sono stati prodotti dal vettore LentiGlobin.

Malgrado il risultato sia entusiasmante dal punto di vista della cura della malattia, il paziente è sotto attento controllo medico per monitorare eventuali effetti avversi dovuti alla terapia genica; infatti, il paziente ha sviluppato una espansione clonale dovuta all’inserzione del vettore vicino ad un gene che è risultato essere overespresso.

In natura l’overespressione di questo gene porta allo sviluppo di lipomi benigni.

Proprio questi primi due esempi di terapia genica per la cura della talassemia mettono in luce la necessità da un lato di ottimizzare le condizioni di trasferimento genico per aumentarne l’efficienza del vettore dall’altro di inserire nei vettori nuove sequenze di DNA (DNA di isolatori genomici) per rendere il vettore piu’ sicuro.

Il nostro gruppo di ricerca lavora a progetti intesi a migliorare il vettore Thalagen infatti ha studiato e brevettato una sequenza definita isolatore genomico sns5 ed, in collaborazione con il dott.re Sadelain ha già prodotto risultati scientifici che dimostrano che questa sequenza protegge il vettore Thalagen, ed il gene globinico in esso contenuto, dal silenziamento rendendolo piu’ efficace. Inoltre, in collaborazione con il dott. Eugenio Montini della fondazione San Raffaele di Milano, è cominciato uno studio che intende dimostrare se i vettori isolati con sns5 sono anche piu’ sicuri e non producono overespressione dei geni adiacenti al sito di integrazione.

Ci auguriamo che il nuovo anno porti buoni risultati sia in campo preclinico che clinico.

Santina Acuto, Responsabile Lab. di Terapia Genica

Ematologia II con Talassemia, Ospedali Riuniti Villa Sofia – Cervello

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